Một nhóm nghiên cứu gần đây đã đạt được bước đột phá đáng kể trong việc tìm hiểu cách thức máy sao chép DNA giúp truyền thông tin biểu sinh nhằm duy trì các đặc điểm gen ở mỗi phân chia tế bào.
Hiểu được cơ chế kết hợp này có thể dẫn đến các phương pháp điều trị mới cho bệnh ung thư và các bệnh biểu sinh khác bằng cách nhắm vào những thay đổi cụ thể trong hoạt động của gen. Phát hiện của họ gần đây đã được công bố trên tạp chí Nature.
Cấu trúc cryo-EM của nấm men thay thế phức tạp với FACT và histone gốc (A) và mô hình nguyên tử của nó (B).
Cơ thể chúng ta bao gồm nhiều loại tế bào khác nhau. Thông tin di truyền được lưu trữ trong DNA của chúng ta, đóng vai trò như một bản kế hoạch chi tiết hướng dẫn các chức năng và sự phát triển của tế bào. Tuy nhiên, không phải tất cả các phần trong DNA của chúng ta đều hoạt động mọi lúc. Trên thực tế, mọi loại tế bào trong cơ thể chúng ta đều chứa cùng một DNA, nhưng chỉ những phần cụ thể mới hoạt động, dẫn đến các chức năng tế bào riêng biệt.
Ví dụ, các cặp song sinh giống hệt nhau có chung vật liệu di truyền gần giống nhau nhưng biểu hiện sự khác biệt về đặc điểm thể chất, hành vi và khả năng nhạy cảm với bệnh tật do ảnh hưởng của biểu sinh. Biểu sinh hoạt động như một tập hợp các công tắc phân tử có thể bật hoặc tắt gen mà không làm thay đổi trình tự DNA. Các công tắc này bị ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường khác nhau, chẳng hạn như dinh dưỡng, căng thẳng, lối sống và phơi nhiễm môi trường.
Trong tế bào của chúng ta, DNA được tổ chức thành chất nhiễm sắc. Nucleosome tạo thành một đơn vị lặp lại cơ bản của chất nhiễm sắc. Mỗi nucleosome bao gồm khoảng 147 cặp DNA bazơ được bao quanh một octamer histone bao gồm hai dimer H2A-H2B và một tetramer H3-H4.
Trong quá trình sao chép DNA, các nucleosome của bố mẹ mang thẻ biểu sinh, còn được gọi là sửa đổi histone, được tháo dỡ và tái chế, đảm bảo truyền thông tin biểu sinh chính xác đến các tế bào mới trong quá trình phân chia tế bào. Những sai sót trong quá trình này có thể làm thay đổi bối cảnh biểu sinh, biểu hiện gen và nhận dạng tế bào, tiềm ẩn nguy cơ gây ung thư và lão hóa.
Mặc dù đã có nghiên cứu sâu rộng nhưng cơ chế phân tử mà thông tin biểu sinh được truyền qua máy sao chép DNA, được gọi là replisome, vẫn chưa rõ ràng. Khoảng cách kiến thức này chủ yếu là do thiếu các cấu trúc chi tiết nắm bắt hoạt động thay thế khi chuyển histone của cha mẹ bằng thẻ biểu sinh.
Nghiên cứu quá trình này là một thách thức vì tính chất sao chép nhiễm sắc thể diễn ra nhanh chóng, vì nó liên quan đến sự phá vỡ và phục hồi nhanh chóng các nhiễm sắc thể để theo kịp quá trình tổng hợp DNA nhanh chóng.
Trong các nghiên cứu trước đây, nhóm nghiên cứu đã đạt được tiến bộ đáng kể trong việc tìm hiểu cơ chế sao chép DNA, bao gồm cả việc xác định cấu trúc của các phức hợp sao chép khác nhau. Những phát hiện này đã đặt nền tảng vững chắc cho nghiên cứu hiện tại về quá trình nhân đôi chất nhiễm sắc.
Lần này, nhóm nghiên cứu đã đạt được một bước đột phá khác khi chụp thành công ảnh chụp nhanh quan trọng về quá trình chuyển giao histone gốc tại nhánh sao chép. Họ đã tinh chế các phức hợp sao chép nội sinh từ các tế bào nấm men pha S sớm trên quy mô lớn và sử dụng kính hiển vi điện tử lạnh (cryo-EM) để hiển thị.
Họ phát hiện ra rằng phức hợp đi kèm FACT (bao gồm Spt16 và Pob3) tương tác với histone của cha mẹ ở phía trước của bản sao trong quá trình sao chép. Đáng chú ý, họ quan sát thấy rằng Spt16, một thành phần của FACT, thu giữ các histone đã bị loại bỏ hoàn toàn khỏi DNA song công khỏi nucleosome của cha mẹ. Các histone bị loại bỏ được bảo quản dưới dạng hexamer, thiếu một dimer H2A-H2B.
Một protein khác liên quan đến quá trình sao chép DNA, Mcm2, thay thế dimer H2A-H2B bị thiếu trên vị trí trống của histone bố mẹ, đặt phức hợp FACT-histone lên cản trước của động cơ thay thế, được gọi là Tof1. Vị trí chiến lược này của hexamer histone trên Tof1 của Mcm2 tạo điều kiện thuận lợi cho việc chuyển giao histone của cha mẹ sang chuỗi DNA mới được tổng hợp.
Những phát hiện này cung cấp những hiểu biết quan trọng về cơ chế điều chỉnh quá trình tái chế histone của cha mẹ bằng replisome để đảm bảo sự truyền bá chính xác thông tin biểu sinh ở mỗi phân chia tế bào.
Nghiên cứu được dẫn dắt bởi Giáo sư Yuanliang Zhai tại Trường Khoa học Sinh học, Đại học Hồng Kông (HKU) cộng tác với Giáo sư Ning Gao và Giáo sư Qing Li từ Đại học Bắc Kinh (PKU), cũng như Giáo sư Bik-Kwoon Tye từ Đại học Cornell .
Nghiên cứu này bao gồm nỗ lực hợp tác kéo dài gần 8 năm, bắt đầu tại HKUST và kết thúc tại HKU. Giáo sư Zhai cho biết: “Chúng tôi chỉ mất chưa đầy bốn tháng kể từ khi gửi bản thảo cho tạp chí Nature đến khi bản thảo của chúng tôi được chấp nhận. Kết quả thật tuyệt vời. Cấu trúc cryo-EM của chúng tôi cung cấp cái nhìn trực quan đầu tiên về cách máy sao chép DNA và FACT cộng tác với nhau để chuyển histone của cha mẹ tại ngã ba sao chép trong quá trình sao chép DNA.
“Kiến thức này rất quan trọng để làm sáng tỏ cách thức thông tin biểu sinh được duy trì một cách trung thực và truyền lại cho các thế hệ tiếp theo. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều điều phải học hỏi. Khi chúng tôi dấn thân vào lãnh thổ chưa được khám phá, mỗi bước phát triển mới trong lĩnh vực này sẽ là một bước tiến lớn cho ngành khoa học.” nghiên cứu về di truyền biểu sinh.”
Ý nghĩa của nghiên cứu này vượt ra ngoài sự hiểu biết về di truyền biểu sinh. Các nhà khoa học hiện có thể khám phá sự điều hòa biểu hiện gen, sự phát triển và bệnh tật ở mức độ sâu hơn. Hơn nữa, bước đột phá này mở ra khả năng can thiệp trị liệu có mục tiêu và các chiến lược đổi mới để điều chỉnh các sửa đổi biểu sinh trong điều trị ung thư.
Khi cộng đồng khoa học nghiên cứu sâu hơn về thế giới biểu sinh, nghiên cứu này thể hiện một bước quan trọng hướng tới việc làm sáng tỏ sự phức tạp của quá trình tái chế histone kết hợp sao chép.
